Dr. Strijbos interview – Lenvatinib plus pembrolizumab vs sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Presentation of 4-year follow-up data.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL KEYTRUDA 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Eén injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 100 mg pembrolizumab. Elke ml concentraat bevat 25 mg pembrolizumab. Pembrolizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal anti‑programmed cell death‑1 (PD‑1) antilichaam (IgG4/kappa isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc‑fragment) geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant DNA-techniek. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie. Heldere tot licht opalescente, kleurloze tot lichtgele oplossing, pH 5,2 – 5,8. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Melanoom KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom. KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd als adjuvante behandeling bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium  III-melanoom en bij wie complete resectie heeft plaatsgevonden (zie rubriek 5.1). Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) KEYTRUDA is geïndiceerd voor de behandeling van resectabel niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met een hoog risico op recidief. In eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met platinumbevattende chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als adjuvante behandeling (voor selectiecriteria zie rubriek 5.1). KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd als adjuvante behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met een hoog risico op recidief na complete resectie en platinumbevattende chemotherapie (voor selectiecriteria zie rubriek 5.1). KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties. KEYTRUDA, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren zonder EGFR- of ALK-positieve mutaties. KEYTRUDA, in combinatie met carboplatine en ofwel paclitaxel of nab-paclitaxel, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen. KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een TPS ≥ 1 % en die ten minste één eerdere chemotherapie hebben ondergaan. Patiënten met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten tevens een hierop gerichte behandeling hebben ondergaan vóór behandeling met KEYTRUDA. Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) KEYTRUDA, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van inoperabel niet-epitheloïde maligne pleuraal mesothelioom bij volwassenen. Klassiek hodgkinlymfoom (cHL) KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen en kinderen van 3 jaar en ouder met recidief of refractair klassiek hodgkinlymfoom bij wie autologe stamceltransplantatie (ASCT) heeft gefaald of na minstens twee eerdere behandelingen indien ASCT geen behandelmogelijkheid is. Urotheelcarcinoom KEYTRUDA, in combinatie met enfortumab vedotine, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen. KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan (zie rubriek 5.1). KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie en bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een combined positive score (CPS) ≥ 10 (zie rubriek 5.1). Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC) KEYTRUDA als monotherapie of in combinatie met platinum- en 5-fluoro-uracil (5‑FU)-chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel terugkerend hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1 (zie rubriek 5.1). KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van terugkerend of gemetastaseerd hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een TPS ≥ 50 % en die progressie vertonen tijdens of na platinumbevattende chemotherapie (zie rubriek 5.1). Niercelcarcinoom (RCC) KEYTRUDA, in combinatie met axitinib, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1). KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom bij volwassenen (zie rubriek 5.1). KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de adjuvante behandeling van volwassenen met niercelcarcinoom met een verhoogd risico op recidief na nefrectomie of na nefrectomie en resectie van gemetastaseerde laesies (voor selectiecriteria, zie rubriek 5.1). Hoge microsatellietinstabiele (MSI-H) of mismatch-repair-deficiënte (dMMR) tumoren Colorectaalcarcinoom (CRC) KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd bij volwassenen met MSI-H- of dMMR-colorectaalcarcinoom in de volgende gevallen: eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaalcarcinoom; behandeling van inoperabel of gemetastaseerd colorectaalcarcinoom na eerdere fluoropyrimidinebevattende combinatietherapie. Niet-colorectaalcarcinomen KEYTRUDA als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende MSI-H- of dMMR-tumoren bij volwassenen met: gevorderd of terugkerend endometriumcarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met een platinumbevattende therapie in welke behandelfase dan ook en die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling; inoperabel of gemetastaseerd maagcarcinoom, dunnedarmcarcinoom, of galweg- of galblaascarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na ten minste één eerdere behandeling. Oesofaguscarcinoom KEYTRUDA, in combinatie met platinum- en fluoropyrimidinebevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd carcinoom van de slokdarm bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 10 (zie rubriek 5.1). Triple-negatief mammacarcinoom (Triple‑negative breast cancer TNBC) KEYTRUDA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd of vroegstadium triple-negatief mammacarcinoom met een hoog risico op een recidief. In eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als adjuvante behandeling na een operatie (zie rubriek 5.1). KEYTRUDA is, in combinatie  met chemotherapie, geïndiceerd voor de behandeling van lokaal terugkerende inoperabele of gemetastaseerde triple-negatief mammacarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 10 en die niet eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen (zie rubriek 5.1). Endometriumcarcinoom (EC) KEYTRUDA is, in combinatie met carboplatine en paclitaxel, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van primair gevorderd of terugkerend endometriumcarcinoom bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling. KEYTRUDA is, in combinatie met lenvatinib, geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd of terugkerend endometriumcarcinoom bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met een platinumbevattende therapie in welke setting dan ook en die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling. Cervixcarcinoom KEYTRUDA is, in combinatie met chemoradiotherapie (uitwendige bestralingstherapie gevolgd door brachytherapie), geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd cervixcarcinoom in FIGO 2014-stadium III – IVA bij volwassenen die niet eerder een definitieve behandeling kregen. KEYTRUDA is, in combinatie met chemotherapie met of zonder bevacizumab, geïndiceerd voor de behandeling van aanhoudend, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1. Adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang KEYTRUDA is, in combinatie met trastuzumab, fluoropyrimidine- en platinumbevattende chemotherapie, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd HER-2-positief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang (gastro-oesophageal junction, GEJ), bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1. KEYTRUDA is, in combinatie met fluoropyrimidine en platinumbevattende chemotherapie, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd HER‑2‑negatief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1 (zie rubriek 5.1). Galblaas- en galwegcarcinoom (biliary tract cancer, BTC) KEYTRUDA is, in combinatie met gemcitabine en cisplatine, geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd galblaas- en galwegcarcinoom bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Therapie dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van ervaren specialisten op het gebied van kankerbehandeling. Testen op PD-L1 Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van PD-L1-tumorexpressie voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden door middel van een gevalideerde test (zie rubriek 4.1, 4.4, 4.8 en 5.1). Testen op MSI/MMR Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, moet de patiëntselectie op basis van MSI-H/dMMR-tumorstatus voor behandeling met KEYTRUDA bevestigd worden met een gevalideerde test (zie rubriek 4.1 en 5.1). Dosering De aanbevolen dosis van KEYTRUDA bij volwassenen is ofwel 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke 6 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. De aanbevolen dosis van KEYTRUDA als monotherapie bij kinderen van 3 jaar en ouder met cHL of jongeren van 12 jaar en ouder met melanoom is 2 mg/kg lichaamsgewicht (met een maximum van 200 mg) elke 3 weken, toegediend via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen bij gecombineerd gebruik. Patiënten moeten met KEYTRUDA worden behandeld tot ziekteprogressie of tot onaanvaardbare toxiciteit optreedt (en tot de maximale behandelingsduur wanneer deze voor een indicatie gespecificeerd is). Atypische responsen (d.w.z. een initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen. Het wordt aanbevolen de behandeling van klinisch stabiele patiënten met initieel bewijs voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Voor de adjuvante behandeling van melanoom, NSCLC of RCC dient KEYTRUDA toegediend te worden tot recidief, onaanvaardbare toxiciteit of voor een duur van maximaal 1 jaar. Voor neoadjuvante en adjuvante behandeling van resectabel NSCLC worden patiënten behandeld met KEYTRUDA als neoadjuvans in combinatie met chemotherapie met 4 doses van 200 mg elke 3 weken of 2 doses van 400 mg elke 6 weken of tot ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of tot onaanvaardbare toxiciteit. Dit wordt gevolgd door een adjuvante behandeling met KEYTRUDA als monotherapie met 13 doses van 200 mg elke 3 weken of 7 doses van 400 mg elke 6 weken of tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of met onaanvaardbare toxiciteit bij gebruik van KEYTRUDA als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie, mogen niet behandeld worden met KEYTRUDA monotherapie als adjuvante behandeling. Voor neoadjuvante en adjuvante behandeling van TNBC worden patiënten behandeld met KEYTRUDA als neoadjuvans in combinatie met chemotherapie met 8 doses van 200 mg elke 3 weken of 4 doses van 400 mg elke 6 weken of tot ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of tot onaanvaardbare toxiciteit. Dit wordt gevolgd door een adjuvante behandeling met KEYTRUDA als monotherapie met 9 doses van 200 mg elke 3 weken of 5 doses van 400 mg elke 6 weken of tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met ziekteprogressie die een definitieve operatie uitsluit of met onaanvaardbare toxiciteit bij gebruik van KEYTRUDA als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie, mogen niet behandeld worden met KEYTRUDA monotherapie als adjuvante behandeling. Voor lokaal gevorderd cervixcarcinoom moeten patiënten gelijktijdig KEYTRUDA en chemoradiotherapie krijgen, gevolgd door KEYTRUDA als monotherapie. KEYTRUDA kan worden toegediend als 200 mg elke 3 weken of als 400 mg elke 6 weken tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 24 maanden. Uitstel of stopzetting van de dosis (zie ook rubriek 4.4) Er worden geen dosisverlagingen van KEYTRUDA aanbevolen. KEYTRUDA moet onderbroken of gestopt worden om bijwerkingen die in tabel 1 worden genoemd onder controle te brengen. Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen voor behandeling met KEYTRUDA Immuungemedieerde bijwerkingen/Ernst (Wijziging van behandeling) Pneumonitis: Graad 2 (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad 3 of 4 of terugkerende graad 2 (Stop permanent); Colitis: Graad 2 of 3 (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad 4 of terugkerende graad 3 (Stop permanent); Nefritis: Graad 2 met creatinine > 1,5 tot ≤3 maal de bovengrens van normaal (ULN) (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad ≥ 3 met creatinine > 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) (Stop permanent); Endocrinopathieën: Graad 2 bijnierinsufficiëntie en hypofysitis (Onderbreek behandeling tot bijwerking onder controle met hormoonsubstitutie), Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie of symptomatische hypofysitis, Type 1 diabetes geassocieerd met graad ≥ 3 hyperglykemie (glucose > 250 mg/dl of > 13,9 mmol/l) of geassocieerd met ketoacidose, Hyperthyreoïdie graad ≥ 3 (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1* Voor patiënten met graad 3 of graad 4 endocrinopathieën die verbeterden naar graad 2 of lager en onder controle zijn met hormoonsubstitutie kan, indien geïndiceerd, voortzetting van pembrolizumab overwogen worden na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden. Anders moet de behandeling gestopt worden.), Hypothyreoïdie (Hypothyreoïdie kan onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling.); Hepatitis NB: Voor RCC-patiënten behandeld met pembrolizumab in combinatie met axitinib met leverenzymstijgingen, zie de doseringsrichtlijnen na deze tabel. Graad 2 met aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 tot 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > 1,5 tot 3 maal ULN (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad ≥ 3  met ASAT of ALAT > 5 maal ULN of totaal bilirubine > 3 maal ULN (Stop permanent), In geval van levermetastasen met als uitgangswaarde een graad 2 verhoging van ASAT of ALAT, hepatitis met ASAT- of ALAT-stijging van ≥ 50 % en die ≥ 1 week aanhoudt (Stop permanent); Huidreacties: Graad 3 of vermoedelijk Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of vermoedelijke toxische epidermale necrolyse (TEN) (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad 4 of bevestigd SJS of bevestigde TEN (Stop permanent); Overige immuungemedieerde bijwerkingen: Gebaseerd op ernst en type reactie (graad 2 of graad 3) (Onderbreek tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1*), Graad 3 of 4 myocarditis, Graad 3 of 4 encefalitis, Graad 3 of 4 syndroom van Guillain-Barré (Stop permanent), Graad 4 of terugkerende graad 3 (Stop permanent). Infusiegerelateerde bijwerkingen: Graad 3 of 4 (Stop permanent). NB: toxiciteitsgraden zijn overeenkomstig de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4). *Als een behandelingsgerelateerde toxiciteit niet binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA afneemt tot graad 0‑1, of als de dosis corticosteroïden niet binnen 12 weken kan worden verminderd tot ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag, moet KEYTRUDA permanent worden gestopt. De veiligheid van het opnieuw starten van behandeling met pembrolizumab bij patiënten die eerder immuungemedieerde myocarditis hebben ervaren is niet bekend. KEYTRUDA, als monotherapie of als combinatietherapie, moet permanent worden gestopt bij graad 4 of terugkerende graad 3 immuungemedieerde bijwerkingen, tenzij anders gespecificeerd in tabel 1. Alleen bij patiënten met cHL moet KEYTRUDA bij graad 4 hematologische toxiciteit worden onderbroken tot bijwerkingen afnemen tot graad 0-1. KEYTRUDA in combinatie met axitinib bij RCC Voor RCC-patiënten die behandeld worden met KEYTRUDA in combinatie met axitinib, zie de SPC voor de dosering van axitinib. Bij gebruik in combinatie met pembrolizumab kan dosisescalatie van axitinib boven de startdosis van 5 mg worden overwogen, met tussenperioden van zes weken of langer (zie rubriek 5.1). Voor leverenzymstijgingen bij patiënten met RCC die behandeld worden met KEYTRUDA in combinatie met axitinib: • In geval van ALAT of ASAT ≥ 3 maal ULN maar < 10 maal ULN zonder gelijktijdig totaal bilirubine ≥ 2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib onderbroken te worden tot deze bijwerkingen afnemen tot graad 0‑1. Behandeling met corticosteroïden kan worden overwogen. Het opnieuw starten (rechallenge) met één geneesmiddel of een opeenvolgende rechallenge met beide geneesmiddelen na herstel kan worden overwogen. In geval van een rechallenge met axitinib kan dosisverlaging conform de SPC van axitinib worden overwogen. • In geval van ALAT of ASAT ≥ 10 maal ULN of > 3 maal ULN met gelijktijdig totaal bilirubine ≥ 2 maal ULN, dient zowel KEYTRUDA als axitinib permanent stopgezet te worden en kan behandeling met corticosteroïden worden overwogen. KEYTRUDA in combinatie met lenvatinib Bij gebruik in combinatie met lenvatinib moet, indien nodig, het gebruik van één of beide geneesmiddelen worden onderbroken. De toediening van lenvatinib moet tijdelijk of permanent worden stopgezet, of de dosis moet worden verlaagd, in overeenstemming met de instructies in de SPC van lenvatinib bij gebruik in combinatie met pembrolizumab. Er worden geen dosisverlagingen aanbevolen voor KEYTRUDA. Aan patiënten behandeld met KEYTRUDA moet een patiëntenkaart gegeven worden en zij moeten worden geïnformeerd over de risico’s van KEYTRUDA (zie ook de bijsluiter). Speciale populaties Ouderen Bij patiënten van ≥65 jaar is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 en 5.1). Nierfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis. KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en  5.2). Leverfunctiestoornis Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of een matig ernstige leverfunctiestoornis. KEYTRUDA is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van KEYTRUDA bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld, behalve bij kinderen met melanoom of cHL. Gegevens die momenteel beschikbaar zijn worden weergegeven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2. Wijze van toediening KEYTRUDA is voor intraveneus gebruik. Het moet worden toegediend via infusie gedurende 30 minuten. KEYTRUDA moet niet worden toegediend via een intraveneuze directe injectie of bolusinjectie. Wanneer KEYTRUDA wordt toegediend als onderdeel van een combinatie met intraveneuze chemotherapie, dan moet KEYTRUDA als eerste worden toegediend. Wordt KEYTRUDA gegeven in combinatie met enfortumab vedotine? En wordt het op dezelfde dag gegeven? Dan moet KEYTRUDA worden gegeven na enfortumab vedotine. Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. 4.3 Contra‑indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Pembrolizumab wordt vooral geassocieerd met immuungemedieerde bijwerkingen. De meeste hiervan, inclusief ernstige reacties, verdwenen na het starten van geschikte medische therapie of het stoppen van pembrolizumab (zie 'Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' hieronder). De frequenties die hieronder en in tabel 2 zijn opgenomen zijn gebaseerd op alle gemelde bijwerkingen, ongeacht de beoordeling van het oorzakelijk verband door de onderzoeker. Pembrolizumab als monotherapie (zie rubriek 4.2) De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht in klinische studies bij 7631 patiënten met verschillende tumortypes en in vier verschillende doseringen (2 mg/kg lichaamsgewicht elke 3 weken, 200 mg elke 3 weken, of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 of 3 weken). Bij deze patiëntenpopulatie was de mediane observatietijd 8,5 maanden (variërend van 1 dag tot 39 maanden) en waren de meest frequente bijwerkingen met pembrolizumab vermoeidheid (31 %), diarree (22 %) en misselijkheid (20 %). Het merendeel van de gemelde bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2. De ernstigste bijwerkingen waren immuungemedieerde bijwerkingen en ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Voor pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting was de incidentie van immuungemedieerde bijwerkingen 37 % voor alle graden en 9 % voor graad 3-5. In de gemetastaseerde setting  was de incidentie 25 % voor alle graden en 6 % voor graad 3-5. Er werden geen nieuwe immuungemedieerde bijwerkingen vastgesteld in de adjuvante setting. Pembrolizumab in combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie (CRT) (zie rubriek 4.2) Als pembrolizumab in combinatie wordt toegediend, raadpleeg dan de SPC van de afzonderlijke bestanddelen van de combinatietherapie voordat de behandeling wordt gestart. De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met chemotherapie of CRT is onderzocht in klinische studies bij 6334 patiënten met verschillende tumortypes die elke 3 weken pembrolizumab 200 mg, 2 mg/kg lichaamsgewicht of 10 mg/kg lichaamsgewicht kregen. Bij deze patiëntenpopulatie waren de meest frequente bijwerkingen misselijkheid (52 %), anemie (51 %), vermoeidheid (36 %), diarree (35 %), obstipatie (32 %), braken (28 %), minder neutrofielen (27 %), en verminderde eetlust (27 %). De incidentie van bijwerkingen van graad 3-5 bij patiënten met NSCLC was 69 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 61 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met HNSCC 85 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 84 % voor chemotherapie met cetuximab, bij patiënten met oesofaguscarcinoom 86 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 83 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met TNBC 80 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 77 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met cervixcarcinoom 77 % voor pembrolizumabcombinatietherapie (chemotherapie met of zonder bevacizumab of in combinatie met CRT) en 71 % voor chemotherapie met of zonder bevacizumab of alleen CRT, bij patiënten met maagkanker 74 % voor pembrolizumabcombinatietherapie (chemotherapie met of zonder trastuzumab) en 68 % voor chemotherapie met of zonder trastuzumab, bij patiënten met galwegcarcinoom was dit 85 % voor de pembrolizumabcombinatietherapie en 84 % voor alleen chemotherapie, bij patiënten met EC was dit 59 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 46 % voor alleen chemotherapie en bij patiënten met maligne pleuraal mesothelioom was dit 44 % voor pembrolizumabcombinatietherapie en 30 % voor alleen chemotherapie. Pembrolizumab in combinatie met een tyrosinekinaseremmer (TKI) (zie rubriek 4.2) Als pembrolizumab wordt toegediend in combinatie met axitinib of lenvatinib, raadpleeg dan de SPC van axitinib of lenvatinib voordat de behandeling wordt gestart. Raadpleeg de SPC van Kisplyx voor aanvullende veiligheidsinformatie over lenvatinib en gevorderd RCC. Raadpleeg de SPC van Lenvima voor gevorderd EC. Zie ook rubriek 4.4 voor aanvullende veiligheidsinformatie over axitinib en verhoogde leverenzymen. De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib bij gevorderd RCC, en in combinatie met lenvatinib bij gevorderd EC is in klinische onderzoeken geëvalueerd bij in totaal 1456 patiënten met gevorderd RCC of gevorderd EC die iedere 3 weken 200 mg pembrolizumab kregen met ofwel 5 mg axitinib tweemaal daags ofwel 20 mg lenvatinib eenmaal daags. Bij deze patiëntenpopulaties waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (58 %), hypertensie (54 %), hypothyreoïdie (46 %), vermoeidheid (41 %), verminderde eetlust (40 %), misselijkheid (40 %), artralgie (30 %), braken (28 %), gewichtsverlies (28 %), dysfonie (28 %), buikpijn (28 %), proteïnurie (27 %), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (26 %), huiduitslag (26 %), stomatitis (25 %), obstipatie (25 %), skeletspierstelselpijn (23 %), hoofdpijn (23 %) en hoesten (21 %). Van de graad 3 tot 5 bijwerkingen bij patiënten met RCC werd 80 % in verband gebracht met pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib en 71 % met alleen sunitinib. Bij patiënten met EC werd van de graad 3 tot 5 bijwerkingen 89 % in verband gebracht met pembrolizumab in combinatie met lenvatinib en 73 % met alleen chemotherapie. Tabel met bijwerkingen De bijwerkingen waargenomen in klinische studies van pembrolizumabmonotherapie of in combinatie met chemotherapie of CRT of andere geneesmiddelen tegen tumoren of gemeld bij gebruik van pembrolizumab na het in de handel brengen worden weergegeven in tabel 2. Deze bijwerkingen worden naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie weergegeven. De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst. Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze optreden bij pembrolizumab of de individuele bestanddelen van een combinatietherapie, kunnen optreden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen in combinatie, ook als deze bijwerkingen niet zijn gemeld in klinische onderzoeken met deze combinatie. Raadpleeg de SPC van de individuele bestanddelen van de combinatietherapie voor aanvullende veiligheidsinformatie wanneer pembrolizumab in combinatie wordt toegediend. Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met pembrolizumab^† Infecties en parasitaire aandoeningen Monotherapie: Vaak: pneumonie, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: pneumonie, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: urineweginfectie; Vaak: pneumonie. Bloed en lymfestelselaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: anemie; Vaak: trombocytopenie, neutropenie, lymfopenie; Soms: leukopenie, immunotrombocytopenie, eosinofilie; Zelden: hemolytische anemie^⁎, hemofagocytaire lymfohistiocytose, zuivere rode bloedcelaplasie, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: anemie, neutropenie, trombocytopenie; Vaak: febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie; Soms: hemolytische anemie^⁎, eosinofilie, Zelden: immunotrombocytopenie, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: anemie; Vaak: neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie; Soms: eosinofilie. Immuunsysteemaandoeningen Monotherapie: Vaak: infusiegerelateerde reactie^⁎; Soms: sarcoïdose; Niet bekend: afstoting van een orgaantransplantaat, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: infusiegerelateerde reactie^⁎; Zelden: sarcoïdose, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: infusiegerelateerde reactie^⁎. Endocriene aandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: hypothyreoïdie^⁎; Vaak: hyperthyreoïdie; Soms: bijnierinsufficiëntie^⁎, hypofysitis^⁎,  thyreoïditis^⁎; Zelden: hypoparathyreoïdie, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie:  Zeer Vaak: hypothyreoïdie^⁎; Vaak: bijnierinsufficiëntie^⁎, hyperthyreoïdie^⁎, thyreoïditis^⁎; Soms: hypofysitis^⁎; Zelden: hypoparathyreoïdie, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: hypothyreoïdie; Vaak: bijnierinsufficiëntie^⁎, hyperthyreoïdie, thyreoïditis^⁎; Soms: hypofysitis^⁎; Zelden: hypoparathyreoïdie.  Voedings- en stofwisselingsstoornissen Monotherapie: Zeer vaak: verminderde eetlust; Vaak: hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie; Soms: diabetes mellitus type 1^⁎, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: hypokaliëmie, verminderde eetlust; Vaak: hyponatriëmie, hypocalciëmie; Soms: diabetes mellitus type 1^⁎, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: verminderde eetlust; Vaak: hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie; Soms: diabetes mellitus type 1^⁎. Psychische stoornissen Monotherapie: Vaak: insomnia, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer Vaak: insomnia, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: insomnia. Zenuwstelselaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid, perifere neuropathie, lethargie, dysgeusie; Soms: myasthenisch syndroom^⁎, epilepsie; Zelden: syndroom van Guillain-Barré^⁎, encefalitis^⁎, myelitis^⁎, neuritis optica, meningitis (aseptisch) ^⁎, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: perifere neuropathie, hoofdpijn, duizeligheid ; Vaak: dysgeusie; Soms: encefalitis^⁎, epilepsie, lethargie; Zelden: myasthenisch syndroom^⁎, syndroom van Guillain-Barré^⁎, myelitis, neuritis optica, meningitis (aseptisch), In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: hoofdpijn, dysgeusie; Vaak: duizeligheid, perifere neuropathie, lethargie; Soms: myasthenisch syndroom^⁎, encefalitis^⁎; Zelden: neuritis optica. Oogaandoeningen Monotherapie: Vaak: droog oog; Soms: uveïtis^⁎; Zelden: syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: droog oog; Soms: uveïtis*; In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: droog oog; Soms: uveïtis^⁎; Zelden: syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada. Hartaandoeningen Monotherapie: Vaak: hartaritmie^‡ (waaronder atriale fibrillatie); Soms: myocarditis, pericarditis^⁎, pericardeffusie, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: hartaritmie^‡ (waaronder atriale fibrillatie); Soms: myocarditis^⁎, pericarditis^⁎, pericardeffusie, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: hartaritmie^‡ (waaronder atriale fibrillatie); Soms: myocarditis, pericardeffusie. Bloedvataandoeningen Monotherapie: Vaak: hypertensie; Zelden: vasculitis^⁎, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: hypertensie; Soms: vasculitis^⁎, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: hypertensie; Soms: vasculitis^⁎. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: dyspneu, hoest; Vaak: pneumonitis^⁎, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: dyspneu, hoest; Vaak: pneumonitis^⁎, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: dyspneu, hoest; Vaak: pneumonitis^⁎. Maag-darmstelselaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: diarree, buikpijn^⁎, misselijkheid, braken, obstipatie; Vaak: colitis^⁎, droge mond; Soms: pancreatitis^⁎, gastritis^⁎, maag-darmstelselulceratie^⁎; Zelden: pancreatische exocriene insufficiëntie, dunnedarmperforatie, coeliakie, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken, , buikpijn^⁎, obstipatie; Vaak: colitis^⁎, gastritis^⁎, droge mond; Soms: pancreatitis^⁎, maag-darmstelselulceratie^⁎; Zelden: pancreatische exocriene insufficiëntie, dunnedarmperforatie, coeliakie, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: diarree, buikpijn^⁎, misselijkheid, braken, obstipatie; Vaak: colitis^⁎, pancreatitis^⁎, gastritis^⁎, droge mond; Soms: maag-darmstelselulceratie^⁎; Zelden: dunnedarmperforatie; Niet bekend: pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Lever- en galaandoeningen Monotherapie: Vaak: hepatitis^⁎, Zelden: scleroserende cholangitis, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: hepatitis^⁎, Zelden: scleroserende cholangitis^⁎, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: hepatitis^⁎. Huid en onderhuidaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: pruritus^⁎, huiduitslag^⁎; Vaak: ernstige huidreacties^⁎, erytheem, dermatitis, droge huid, vitiligo^⁎, eczeem, alopecia, acneïforme dermatitis; Soms: psoriasis, lichenoïde keratose^⁎, papels, haarkleurveranderingen; Zelden: Stevens-Johnsonsyndroom, erythema nodosum, toxische epidermale necrolyse In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: huiduitslag^⁎, alopecia, pruritus^⁎; Vaak: ernstige huidreacties^⁎, dermatitis, erytheem, droge huid, acneïforme dermatitis, eczeem; Soms: psoriasis, lichenoïde keratose^⁎, vitiligo^⁎, papels; Zelden: Stevens-Johnsonsyndroom, erythema nodosum, haarkleurveranderingen, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: huiduitslag^⁎, pruritus^⁎; Vaak: ernstige huidreacties^⁎,  dermatitis, droge huid, erytheem, acneïforme dermatitis, alopecia; Soms: eczeem, lichenoïde keratose^⁎, psoriasis, vitiligo^⁎, papels, haarkleurveranderingen; Zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Skeletspierstelsel‑ en bindweefselaandoeningen Monotherapie: Zeer vaak: skeletspierstelselpijn^⁎, artralgie; Vaak: myositis^⁎, pijn in extremiteit, artritis^⁎; Soms: tenosynovitis^⁎; Zelden: syndroom van Sjögren, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: skeletspierstelselpijn^⁎, artralgie ; Vaak: myositis^⁎, pijn in extremiteit, artritis^⁎; Soms: tenosynovitis^⁎; Zelden: syndroom van Sjögren, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: artralgie, skeletspierstelselpijn^⁎,  myositis^⁎, pijn in extremiteit; Vaak: artritis^⁎; Soms: tenosynovitis^⁎; Zelden: syndroom van Sjögren. Nier- en urinewegaandoeningen Monotherapie: Soms: nefritis^⁎; Zelden: niet-infectieuze cystitis, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Vaak: acuut nierletsel; Soms: nefritis^⁎, niet-infectieuze cystitis, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Vaak: nefritis^⁎; Zelden: niet-infectieuze cystitis. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Monotherapie: Zeer vaak: vermoeidheid, asthenie, oedeem^⁎, pyrexie; Vaak: influenza-achtige ziekte, rillingen, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: vermoeidheid, asthenie, pyrexie, oedeem^⁎  ; Vaak: influenza-achtige ziekte, rillingen, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: vermoeidheid, asthenie, oedeem^⁎, pyrexie; Vaak: influenza-achtige ziekte, rillingen. Onderzoeken Monotherapie: Vaak: verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, hypercalciëmie, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcreatinine; Soms: verhoogd amylase, In combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie: Zeer vaak: verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase; Vaak: verhoogd bilirubine in het bloed, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd bloedcreatinine, hypercalciëmie; Soms: verhoogd amylase, In combinatie met axitinib of lenvatinib: Zeer vaak: verhoogd lipase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd bloedcreatinine; Vaak: verhoogd amylase, verhoogd bloedbilirubine,  verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, hypercalciëmie. ^† De frequenties van bijwerkingen in tabel 2 zijn mogelijk niet volledig toe te schrijven aan pembrolizumab alleen, maar kunnen ook gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte of aan andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden. ^‡Gebaseerd op een standaardquery, waaronder bradyaritmieën en tachyaritmieën. ^⁎De volgende termen zijn een groep van verwante voorvallen die een medische aandoening beschrijven in plaats van één enkele gebeurtenis: hemolytische anemie (auto-immune hemolytische anemie en Coombs-negatieve hemolytische anemie), infusiegerelateerde reactie (geneesmiddelenovergevoeligheid, anafylactische reactie, anafylactoïde reactie, overgevoeligheid, infusiegerelateerde overgevoeligheidsreactie, cytokinevrijgavesyndroom en serumziekte); sarcoïdose (huidsarcoïdose en longsarcoïdose); hypothyreoïdie (myxoedeem, immuungemedieerde hypothyreoïdie en auto‑immuunhypothyreoïdie); bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison, acute bijnierschorsinsufficiëntie en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie); thyreoïditis (auto-immuun thyreoïditis, pijnloze thyreoïditis, schildklieraandoening, acute thyreoïditis en immuungemedieerde thyreoïditis); hyperthyreoïdie (ziekte van Graves); hypofysitis (hypopituïtarisme en lymfatische hypofysitis);  diabetes mellitus type 1 (diabetische ketoacidose); myasthenisch syndroom (myasthenia gravis, inclusief verergering); encefalitis (auto-immuunencefalitis en niet-infectieuze encefalitis); syndroom van Guillain-Barré (axonale neuropathie en demyeliniserende polyneuropathie); myelitis (waaronder myelitis transversa); meningitis aseptisch (meningitis en meningitis niet-infectieus); uveïtis (chorioretinitis, iritis en iridocyclitis); myocarditis (auto-immuunmyocarditis); pericarditis (auto-immune pericarditis, pleuropericarditis en myopericarditis); vasculitis (centraal zenuwstelsel vasculitis, aortitis en reuscel-arteriitis); pneumonitis (interstitiële longziekte, organiserende pneumonie, immuungemedieerde pneumonitis, immuungemedieerde longziekte en auto-immuunlongziekte); buikpijn (abdominaal ongemak, bovenbuikpijn en buikpijn onderin de buik); colitis (microscopische colitis, enterocolitis, enterocolitis hemorragica, auto-immuuncolitis en immuungemedieerde enterocolitis); gastritis (erosieve gastritis, hemorragische gastritis en imuungemedieerde gastritis); pancreatitis (auto-immuunpancreatitis, acute pancreatitis en immuungemedieerde pancreatitis); maag-darmstelselulceratie (maagulcus en duodenumulcus); hepatitis (auto-immuunhepatitis, immuungemedieerde hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel en acute hepatitis); scleroserende cholangitis (immuungemedieerde cholangitis); pruritus (urticaria, urticaria papels en genitale pruritus); huiduitslag (erythemateuze rash, rash folliculair, vlekkerige rash, rash maculo-papulair, papulaire, pruritische en vesiculaire rash en genitale uitslag); ernstige huidreacties (exfoliatieve uitslag, pemfigus, en graad ≥ 3 van het volgende: cutane vasculitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve dermatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, orale lichen planus, pemfigoïd, pruritus, genitale pruritus, huiduitslag, rash erythemateus, rash maculo-papulair, rash pruritus, pustuleuze rash, huidnecrose en toxische huideruptie); vitiligo (huidpigmentvermindering, huidhypopigmentatie en hypopigmentatie van het ooglid); lichenoïde keratose (lichen planus en lichen sclerosus); musculoskeletale pijn (musculoskeletaal ongemak, rugpijn, skeletspierstijfheid, skeletspierstelsel borstpijn en torticollis); myositis (myalgie, myopathie, necrotiserende myositis, polymyalgia rheumatica en rabdomyolyse); artritis (gewrichtszwelling, polyartritis, vochtophoping in gewricht, auto-immune artritis en immuungemedieerde artritis); tenosynovitis (tendinitis, synovitis en peespijn); nefritis (auto-immuunnefritis, immuungemedieerde nefritis, tubulo-interstitiële nefritis en nierfalen, acuut nierfalen of acute nierschade met tekenen van nefritis, nefrotisch syndroom, glomerulonefritis, glomerulonefritis membraneus en acute glomerulonefritis); oedeem (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem, vochtophoping, vochtretentie, ooglidoedeem en lipoedeem, gezichtsoedeem, gelokaliseerd oedeem en periorbitaal oedeem). Pembrolizumab in combinatie met enfortumab vedotine (zie rubriek 4.2) Wanneer pembrolizumab wordt gegeven in combinatie met enfortumab vedotine, raadpleeg dan de SPC van enfortumab vedotine voor de start van de behandeling. De veiligheid van pembrolizumab in combinatie met enfortumab vedotine is onderzocht bij 564 patiënten met inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom. Zij kregen 200 mg pembrolizumab op dag 1 en 1,25 mg/kg enfortumab vedotine op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen. In het algemeen werd gezien dat de incidentie van bijwerkingen voor pembrolizumab in combinatie met enfortumab vedotine hoger was dan voor pembrolizumabmonotherapie. Dit weerspiegelt de bijdrage van enfortumab vedotine en de langere behandelingsduur van de combinatietherapie. Bijwerkingen waren over het algemeen vergelijkbaar met die patiënten die pembrolizumab of enfortumab vedotine als monotherapie kregen. De incidentie van rash maculo-papulair was 36 % voor alle graden (10 % graad 3‑4). Dit is hoger dan bij pembrolizumabmonotherapie. Over het algemeen waren de frequenties van bijwerkingen hoger bij patiënten ≥ 65 jaar dan bij < 65 jaar, vooral voor ernstige bijwerkingen (respectievelijk 56,3 % en 35,3 %) en bijwerkingen van ≥ graad 3 (respectievelijk 80,3 % en 64,2 %). Dit was vergelijkbaar met waarnemingen in de chemotherapie controle-arm. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Gegevens voor de volgende immuungemedieerde bijwerkingen zijn gebaseerd op patiënten die pembrolizumab kregen in vier verschillende doses (2 mg/kg  lichaamsgewicht elke 3 weken, 10 mg/kg lichaamsgewicht elke 2 of 3 weken, of 200 mg elke 3 weken) in klinische studies (zie rubriek 5.1). De richtlijnen voor het behandelen van deze bijwerkingen zijn beschreven in rubriek 4.4. Immuungemedieerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4.). Immuungemedieerde pneumonitis Pneumonitis kwam voor bij 324  (4,2 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-gevallen, respectievelijk bij 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van pneumonitis was 3,9 maanden (variërend van 2 dagen tot 27,2 maanden). De mediane duur was 2,0 maanden (variërend van 1 dag tot 51,0+ maanden). Pneumonitis kwam vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van bestraling van de borstkas (8,1 %) dan bij patiënten die geen bestraling van de borstkas hadden gehad (3,9 %). Pneumonitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 131 (1,7 %) patiënten. De pneumonitis verdween bij 196 patiënten, 6 met restverschijnselen. Pneumonitis kwam voor bij 230 patiënten met NSCLC (6,1 %), waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-gevallen bij respectievelijk 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) en 10 (0,3 %) patiënten. Pneumonitis kwam voor bij 8,9 % van de patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een voorgeschiedenis van bestraling van de borstkas. De incidentie van pneumonitis (alle graden) varieerde van 5,2 % tot 10,8 % bij patiënten met cHL in respectievelijk KEYNOTE-087 (n=210) en KEYNOTE-204 (n=148). Immuungemedieerde colitis Colitis kwam voor bij 158 (2,1 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) en 6 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van colitis was 4,3 maanden (variërend van 2 dagen tot 24,3 maanden). De mediane duur was 1,1 maand (variërend van 1 dag tot 45,2 maanden). Colitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 48 (0,6 %) patiënten. De colitis verdween bij 132 patiënten, 2 met restverschijnselen. Bij patiënten met CRC die behandeld werden met pembrolizumabmonotherapie (n=153) was de incidentie van colitis 6,5 % (alle graden) met 2,0 % graad 3 en 1,3 % graad 4. Immuungemedieerde hepatitis Hepatitis kwam voor bij 80  (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van hepatitis was 3,5 maanden (variërend van 8 dagen tot 26,3 maanden). De mediane duur was 1,3 maanden (variërend van 1 dag tot 29,0+ maanden). Hepatitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 37 (0,5 %) patiënten. De hepatitis verdween bij 60 patiënten. Immuungemedieerde nefritis Nefritis kwam voor bij 37 (0,5 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3- of 4-gevallen, respectievelijk bij 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) en 2 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab als monotherapie kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van nefritis was 4,2 maanden (variërend van 12 dagen tot 21,4 maanden). De mediane duur was 3,3 maanden (variërend van 6 dagen tot 28,2+ maanden). Nefritis leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 17 (0,2 %) patiënten. De nefritis verdween bij 25 patiënten, 5 met restverschijnselen.  Bij patiënten met niet-plaveiselcel-NSCLC die behandeld werden met pembrolizumab in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie (n=488) was de incidentie van nefritis 1,4 % (alle graden) met 0,8 % graad 3 en 0,4 % graad 4. Immuungemedieerde endocrinopathieën Bijnierinsufficiëntie kwam voor bij 74 (1,0 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen, respectievelijk bij 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) en 4 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van bijnierinsufficiëntie was 5,4 maanden (variërend van 1 dag tot 23,7 maanden). De mediane duur werd niet bereikt (variërend van 3 dagen tot 40,1+ maanden). Bijnierinsufficiëntie leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 13 (0,2 %) patiënten. Bijnierinsufficiëntie verdween bij 28 patiënten, 11 met restverschijnselen. Hypofysitis kwam voor bij 52 (0,7 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, of 4-gevallen, respectievelijk bij 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) en 1 (< 0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van hypofysitis was 5,9 maanden (variërend van 1 dag tot 17,7 maanden). De mediane duur was 3,6 maanden (variërend van 3 dagen tot 48,1+ maanden). Hypofysitis leidde tot stopzetting van pembrolizumab bij 14 (0,2 %) patiënten. De hypofysitis verdween bij 23 patiënten, 8 met restverschijnselen. Hyperthyreoïdie kwam voor bij 394 (5,2 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen, respectievelijk bij 108 (1,4 %) en 9 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van hyperthyreoïdie was 1,4 maanden (variërend van 1 dag tot 23,2 maanden). De mediane duur was 1,6 maanden (variërend van 4 dagen tot 43,1+ maanden). Hyperthyreoïdie leidde tot stopzetten van pembrolizumab bij 4 (0,1 %) patiënten. De hyperthyreoïdie verdween bij 326 (82,7 %) patiënten, 11 met restverschijnselen. Bij patiënten met melanoom, NSCLC en RCC die werden behandeld met pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=2060), was de incidentie van hyperthyreoïdie 11,0 %. De meerderheid hiervan was van graad 1 of 2. Hypothyreoïdie kwam voor bij 939 (12,3 %) patiënten, waaronder graad 2- of 3-gevallen bij respectievelijk 687 (9,0 %) en 8 (0,1 %) patiënten die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van hypothyreoïdie was 3,4 maanden (variërend van 1 dag tot 25,9 maanden). De mediane duur werd niet bereikt (variërend van 2 dagen tot 63,0+ maanden). Hypothyreoïdie leidde tot stopzetten van pembrolizumab bij 6 (0,1 %) patiënten. De hypothyreoïdie verdween bij 216 (23,0 %) patiënten, 16 met restverschijnselen.  Bij patiënten met cHL (n=389) was de incidentie van hypothyreoïdie 17 %, die allemaal graad 1 of 2 waren. Bij patiënten met HNSCC die behandeld werden met pembrolizumabmonotherapie (n=909) was de incidentie van hypothyreoïdie 16,1 % (alle gradaties) met 0,3 % met graad 3. Bij patiënten met HNSCC behandeld met pembrolizumab in combinatie met platinum- en 5-FU-chemotherapie (n=276) was de incidentie van hypothyreoïdie 15,2 %, waarvan alle van graad 1 of 2. Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib (n=1456), was de incidentie van hypothyreoïdie 46,2 % (alle graden) waarvan 0,8 % met graad 3 of 4. Bij patiënten met  melanoom, NSCLC en RCC die werden behandeld met pembrolizumab als monotherapie in de adjuvante setting (n=2060), was de incidentie van hypothyreoïdie 18,5 %. De meerderheid hiervan was van graad 1 of 2. Immuungemedieerde bijwerkingen op de huid Ernstige immuungemedieerde huidreacties kwamen voor bij 130 (1,7 %) patiënten, waaronder graad 2-, 3-, 4- of 5-gevallen bij respectievelijk 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) en 1 (< 0,1 %) patiënt(en) die pembrolizumab kregen. De mediane tijd tot het ontstaan van ernstige huidreacties was 2,8 maanden (variërend van 2 dagen tot 25,5 maanden). De mediane duur was 1,9 maanden (variërend van 1 dag tot 47,1+ maanden). Ernstige huidreacties hebben tot stopzetting van pembrolizumab geleid bij 18 (0,2 %) patiënten. Ernstige huidreacties verdwenen bij 95 patiënten, 2 met restverschijnselen. Zeldzame gevallen van SJS en TEN, waarvan enkele met fatale afloop, zijn waargenomen (zie rubriek 4.2 en 4.4). Complicaties van allogene HSCT bij cHL Van de 14 patiënten in KEYNOTE-013 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT ondergingen, ontwikkelden 6 patiënten acute GVHD en ontwikkelde 1 patiënt chronische GVHD, waarvan geen enkel geval met fatale afloop. Twee patiënten ontwikkelden hepatische VOD, waaronder één geval met fatale afloop. Eén patiënt ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene HSCT. Van de 32 patiënten in KEYNOTE-087 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT ondergingen, ontwikkelden 16 patiënten acute GVHD en 7 patiënten chronische GVHD, waarvan twee gevallen met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD of het engraftmentsyndroom na allogene HSCT. Van de 14 patiënten in KEYNOTE-204 die na behandeling met pembrolizumab allogene HSCT ondergingen, ontwikkelden 8 patiënten acute GVHD en 3 patiënten chronische GVHD, waarvan geen enkel geval met fatale afloop. Geen van de patiënten ontwikkelde hepatische VOD. Eén patiënt ontwikkelde het engraftmentsyndroom na allogene HSCT. Verhoogde leverenzymen wanneer pembrolizumab gecombineerd wordt met axitinib bij RCC In een klinisch onderzoek onder niet eerder behandelde patiënten met RCC die pembrolizumab in combinatie met axitinib kregen, werd een hogere incidentie dan verwacht waargenomen van graad 3 en 4 ALAT verhoogd (20 %) en ASAT verhoogd (13 %). De mediane tijd tot het ontstaan van verhoogde ALAT was 2,3 maanden (variërend van 7 dagen tot 19,8 maanden). Van de patiënten met ALAT ≥ 3 maal ULN (graad 2-4, n=116) keerde bij 94 % de ALAT terug tot graad 0-1. 59 % van de patiënten met verhoogde ALAT kreeg systemische corticosteroïden. Van de patiënten die herstelden, werden er 92 (84 %) onderworpen aan een rechallenge met pembrolizumab- (3 %) of axitinibmonotherapie (31 %) of met beide (50 %). Van deze patiënten had 55 % geen recidief van ALAT > 3 maal ULN, en van deze patiënten met recidief van ALAT > 3 maal ULN, herstelden allen. Er waren geen graad 5 hepatische voorvallen. Laboratoriumafwijkingen Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab als monotherapie was het percentage met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als volgt: 9,9 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 7,3 % met verlaagd natrium, 5,7 % met verlaagde hemoglobine, 4,6 % met verhoogde glucose, 4,5 % met verlaagd fosfaat, 3,1 % met verhoogde ALAT, 2,9 % met verhoogde ASAT, 2,6 % met verhoogde alkalische fosfatase, 2,2 % met verlaagd kalium, 2,1 % met een verlaagd aantal neutrofielen, 1,7 % met verhoogde bilirubine, 1,7 % met een verlaagd aantal trombocyten, 1,7 % met verhoogd kalium, 1,6 % met verhoogd calcium, 1,4 % met verlaagde albumine, 1,3 % met verlaagd calcium, 1,2 % met verhoogde creatinine, 0,8 % met een verlaagd aantal leukocyten, 0,8 % met verhoogd magnesium, 0,6 % met verlaagde glucose, 0,2 % met verlaagd magnesium en 0,2 % met verhoogd natrium. Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met chemotherapie of CRT was het percentage met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking als volgt: 37,6 % met een verlaagd aantal neutrofielen, 30,9 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 24,4 % met een verlaagd aantal leukocyten, 20,7 % met verlaagde hemoglobine, 12,4 % met een verlaagd aantal trombocyten, 9,3 % met verlaagd natrium, 7,9 % met verlaagd kalium, 7,3 % met verlaagd fosfaat, 5,5 % met verhoogde glucose, 5,1 % met verhoogde ALAT, 4,6 % met verhoogde ASAT, 3,5% met verlaagd calcium, 3,1 % met verhoogde bilirubine, 3,0 % met verhoogd kalium, 3,0 % met verhoogde creatinine, 2,4 % met verhoogde alkalische fosfatase, 2,3 % met verlaagde albumine, 1,6 % met verhoogd calcium, 0,9 % met verlaagde glucose en 0,4 % met verhoogd natrium. Bij patiënten die werden behandeld met pembrolizumab in combinatie met axitinib of lenvatinib was het percentage patiënten met een verschuiving vanaf aanvang naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking als volgt: 23,0 % met verhoogd lipase (niet gemeten bij patiënten behandeld met pembrolizumab en axitinib), 12,3 % met een verlaagd aantal lymfocyten, 11,4 % met verlaagd natrium, 11,2 % met verhoogde amylase, 11,2 % met verhoogde triglyceriden, 10,4 % met verhoogde ALAT, 8,9 % met verhoogde ASAT, 7,8 % met verhoogde glucose, 6,8 % met verlaagd fosfaat, 6,1 % met verlaagd kalium, 5,1 % met verhoogd kalium, 4,5 % met verhoogd cholesterol, 4,4 % met verhoogde creatinine, 4,2 % met verlaagde hemoglobine, 4,0 % met verlaagd aantal neutrofielen, 3,1 % met verhoogde alkalische fosfatase, 3,0 % met verlaagd aantal trombocyten, 2,8 % met verhoogde bilirubine, 2,2 % met verlaagd calcium, 2,2 % met verhoogd magnesium, 1,7 % met verlaagd aantal leukocyten, 1,5 % met verlaagd magnesium, 1,5 % met verhoogde protrombine INR, 1,4 % met verlaagd glucose, 1,2 % met verlaagde albumine, 1,0 % met verhoogd calcium, 0,4 % met verhoogd natrium en 0,1 % met verhoogde hemoglobine. Immunogeniciteit In klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met pembrolizumab als monotherapie in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht elke drie weken, 200 mg elke drie weken, of 10 mg/kg lichaamsgewicht elke twee of drie weken, testten 36 (1,8 %) van de 2034 evalueerbare patiënten positief op therapiegebonden antilichamen tegen pembrolizumab, waarvan 9 (0,4 %) patiënten neutraliserende antilichamen tegen pembrolizumab hadden. Er was geen bewijs voor een gewijzigde farmacokinetiek of gewijzigd veiligheidsprofiel bij ontwikkeling van anti-pembrolizumab-bindende of neutraliserende antilichamen. Pediatrische patiënten De veiligheid van pembrolizumab als monotherapie is onderzocht bij 161 pediatrische patiënten van 9 maanden tot en met 17 jaar met gevorderd melanoom, lymfoom, of PD-L1-positieve gevorderde, recidieve of refractaire solide tumoren met elke 3 weken 2 mg/kg lichaamsgewicht in de fase-I/II-studie KEYNOTE-051. In de cHL-populatie (n=22) waren de patiënten 11 tot en met 17 jaar oud. Het veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij volwassen patiënten die met pembrolizumab werden behandeld. De meest voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ten minste 20 % van de pediatrische patiënten) waren pyrexie (33 %), braken (30 %), hoofdpijn (26 %), buikpijn (22 %), anemie (21 %), hoesten (21 %)  en obstipatie (20 %). Het merendeel van de gemelde bijwerkingen voor monotherapie had een ernst van graad 1 of 2.  Zesenzeventig (47,2 %) patiënten hadden 1 of meer bijwerkingen van graad 3 tot 5 van wie 5 (3,1%) patiënten 1 of meer bijwerkingen hadden die leidden tot overlijden. De frequenties zijn gebaseerd op alle gemelde bijwerkingen ongeacht de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker. Er zijn op het moment geen langetermijn-veiligheidsgegevens beschikbaar van pembrolizumab als adjuvante behandeling bij jongeren met stadium IIB-, stadium IIC- of stadium III-melanoom. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: voor België: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, www.fagg.be – Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be, e-mail: adr@fagg-afmps.be. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nederland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/15/1024/002, EU/1/15/1024/003. 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2015. Datum van laatste verlenging: 24 maart 2020. 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 06/2025. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau https://www.ema.europa.eu. AFLEVERING Op medisch voorschrift.